Препарат связался не там, где ждали: учёные буквально увидели, что происходит в клетках

Учёные визуализировали связывание лекарств с клетками всего организма — Ли Е профессор

Теперь учёные получили возможность буквально "увидеть", с какими именно клетками связываются лекарства во всём организме. Такой подход помогает заранее находить скрытые мишени препаратов и понимать причины побочных эффектов ещё до начала клинических испытаний. Это особенно важно для сложных терапий, где риск нежелательных реакций высок. Новая технология позволяет рассматривать действие лекарства не усреднённо, а на уровне отдельных клеток. Об этом сообщает научное издание.

Почему важно знать, где именно работает лекарство

Любой препарат создаётся под конкретную биологическую цель, но на практике молекулы могут связываться и с другими белками. Если это происходит в здоровых тканях, возникают побочные эффекты. Проблема в том, что классическая фармакокинетика обычно оперирует средними показателями по органам и не улавливает редкие, но критически важные клеточные взаимодействия. В результате потенциальные риски могут оставаться незамеченными.

Исследованиями в этой области занимается профессор Ли Е из Scripps Research. Его команда изучает, как лекарства взаимодействуют с мишенями в разных тканях, уделяя особое внимание ковалентным препаратам — тем, которые прочно и надолго связываются с белками. Такой тип связи делает терапию эффективной, но одновременно повышает риск повреждения других клеток, что важно учитывать при разработке систем адресной доставки лекарств.

Как работает метод vCATCH

Ранее лаборатория профессора Е разработала метод CATCH, который позволял отслеживать связывание лекарств на поверхности тканей. Однако он плохо "видел" глубокие слои органов, включая мозг и сердце. Новый подход vCATCH решает эту проблему, обеспечивая равномерную визуализацию как внешних, так и внутренних клеток.

Суть метода заключается в том, что ковалентный препарат заранее модифицируют небольшой химической "ручкой". После введения лекарства животному эта метка остаётся незаметной, пока препарат ведёт себя как обычно. Уже после этого метку соединяют с флуоресцентным красителем, делая места связывания видимыми.

Роль клик-химии и решение "медной" проблемы

Ключевым элементом технологии стала клик-химия — быстрая и точная реакция, соединяющая молекулы с помощью меди.

"Клик-химия по своей сути очень специфична и эффективна", — объяснил профессор Ли Е.

Именно за развитие этого направления в 2022 году была присуждена Нобелевская премия по химии. Однако в тканях возникла проблема: белки активно "перехватывают" ионы меди, из-за чего краситель не проникает вглубь органов. Команда решила это, предварительно насыщая ткани медью и проводя реакцию в несколько циклов.

Прозрачные органы и анализ больших данных

Чтобы увидеть картину целиком, учёные применяют очистку тканей — удаление жиров, делающих органы непрозрачными. После этого образцы стабилизируют в геле и сканируют микроскопом, создающим тонкий световой срез. В результате получается трёхмерная карта всего органа.

Один такой эксперимент может генерировать терабайты данных. Поэтому команда использует компьютерное зрение — программные алгоритмы автоматически находят и помечают клетки, связанные с лекарством. Подобные подходы уже применяются в анализе сложных биологических структур, включая пространственную организацию генома.

Что показали тесты на реальных препаратах

Метод vCATCH протестировали на двух известных противораковых препаратах. Афатиниб, применяемый при метастатическом немелкоклеточном раке лёгкого, показал широкое связывание с клетками лёгочной ткани. Это согласуется с его механизмом действия и объясняет способность воздействовать на рассеянные опухолевые клетки.

Ибрутиниб, напротив, проявил неожиданную активность в сердечной ткани и кровеносных сосудах. Такие находки помогают понять, откуда берутся побочные эффекты, указанные в инструкции, включая риск кровотечений и нарушений сердечного ритма.

Ограничения метода и будущие исследования

Интерпретация таких карт требует осторожности: не каждое связывание обязательно приводит к клиническому эффекту. Кроме того, метод применим только к ковалентным препаратам, и каждый модифицированный зонд нужно отдельно проверять на сохранение свойств оригинального лекарства.

В дальнейшем учёные планируют исследовать препараты для лечения заболеваний мозга, включая антидепрессанты и антипсихотики, а также тестировать метод на моделях с опухолями. Такой подход может превратить абстрактные побочные эффекты в чётко проверяемые биологические механизмы и помочь в разработке более безопасных лекарств.

Сравнение: традиционная фармакокинетика и vCATCH

Традиционная фармакокинетика показывает, как препарат распределяется по органам в среднем и как быстро он выводится из организма. Такой подход удобен для первичной оценки дозировки, но не раскрывает деталей на уровне отдельных клеток и типов тканей. Метод vCATCH, напротив, позволяет увидеть, где именно и с какими клетками происходит связывание лекарственной молекулы. Это даёт более точное понимание эффективности терапии и потенциальных рисков. Такой контраст особенно важен при разработке таргетных противораковых препаратов и сложных биологических молекул.

Плюсы и минусы метода vCATCH

Метод имеет ряд практических преимуществ и ограничений, которые важно учитывать при его использовании.

Преимущества связаны прежде всего с глубиной анализа и точностью данных. vCATCH позволяет выходить за рамки усреднённых показателей и работать с реальной биологической картиной.