Внутри наших клеток происходит хаос: механизмы, которые должны нас защищать, вдруг начинают работать наоборот

Nature Aging: учёные выявили эпигенетический хаос в стареющем кишечнике

Кишечник человека представляет собой уникальную систему, где процессы обновления клеток происходят с удивительной скоростью и точностью. Именно здесь стволовые клетки поддерживают постоянное восстановление тканей, обеспечивая нормальную работу всего организма. Однако с возрастом этот механизм начинает давать сбои, и новое исследование раскрывает неожиданную причину этих нарушений. Об этом сообщает журнал Nature Aging.

Что происходит с кишечником с возрастом

В норме клетки кишечника живут всего несколько дней: они рождаются, выполняют свои функции и быстро сменяются новыми. За этот ритм отвечает группа стволовых клеток, поддерживающих непрерывное обновление ткани. Но у пожилых людей, как показало международное исследование, нарушается система, которая управляет тем, какие участки ДНК должны работать, а какие — быть заблокированы.

Учёные обнаружили, что в стареющем кишечнике возникает своеобразный эпигенетический хаос. Некоторые рецепторы, необходимые для нормальной работы, оказываются закрыты, тогда как ненужные — напротив, становятся активными. Этот процесс получил название "дрейф ACCA" — специфичный паттерн, который повторяется во многих образцах и усиливается с возрастом.

Особенно важно, что этот же узор исследователи нашли практически во всех изученных образцах рака толстой кишки. Это открытие заставило специалистов предположить: случайное старение стволовых клеток формирует благоприятные условия для онкологических процессов, создавая зоны ткани, где нарушенные механизмы защиты позволяют опухоли расти быстрее.

Исследование также показало, что возрастные изменения проходят неравномерно. В отдельных криптах — небольших углублениях в прямой кишке, отвечающих за выработку слизи и облегчение вывода содержимого — может произойти первичная поломка. Все новые клетки, образовавшиеся внутри такой крипты, наследуют один и тот же набор нарушений. Именно поэтому со временем кишечник становится похож на мозаику: участки здоровой ткани соседствуют с "пятнами", где клетки уже состарились и потеряли защитные функции.

Почему возраст повышает риск онкологии

По мере увеличения количества таких пятен вероятность возникновения опухоли возрастает. Если одна крипта содержит целую группу клеток с отключёнными защитными механизмами, она может стать точкой начала патологического роста. Это объясняет, почему рак толстой кишки чаще развивается у пожилых людей — в тканях с годами накапливаются зоны, где нормальное управление генами уже нарушено.

С точки зрения исследователей, именно этот процесс формирует основу для возрастного роста риска онкологических заболеваний кишечника. Поскольку ошибка передаётся внутри крипты от клетки к клетке, она распространяется локально, но последовательно, создавая предпосылки для формирования очагов болезни.

Что вызывает сбой в работе генетической системы

Учёные выяснили, что ключ к пониманию проблемы — железо. Речь идёт не о том, которое связано с транспортом кислорода в крови, а о небольшом количестве особой формы железа, находящегося внутри ядра клетки. Оно необходимо ферментам TET — своеобразным "уборщикам", которые устраняют ошибочные метки на ДНК и не дают блокировать важные гены.

Но с возрастом в стволовых клетках нарушается обмен железа: они хуже его удерживают и сильнее теряют. В результате в ядре оказывается критически мало железа, а значит и ферменты TET теряют способность исправлять накопленные ошибки. Недостаток железа и приводит к тому, что система управления генами начинает работать неправильно, включая ненужные рецепторы и блокируя нужные.

Ситуация усугубляется двумя дополнительными факторами. Во-первых, хроническое лёгкое воспаление, которое часто сопровождает старение, ещё больше нарушает распределение железа. Во-вторых, ослабевает сигнальный путь Wnt, отвечающий за поддержание активности и здоровья стволовых клеток. Когда эта система работает хуже, последствия недостатка железа становятся ещё более выраженными.

Есть ли способ остановить этот процесс

Несмотря на сложности, учёные смогли показать, что эпигенетическое старение в кишечнике можно замедлить. Более того, его удалось частично обратить вспять в лабораторных условиях. Специалисты использовали органоиды — упрощённые модели кишечника, выращенные из стволовых клеток, чтобы изучить влияние различных вмешательств.

Исследователи попробовали два подхода: увеличить поступление железа в клетки и искусственно активировать сигнальный путь Wnt. Оба способа оказались результативными, что стало неожиданно оптимистичным выводом для области, занимающейся изучением возрастных изменений.

"Это означает, что эпигенетическое старение не обязательно должно быть фиксированным, окончательным состоянием. Впервые мы видим, что можно корректировать параметры старения, находящиеся глубоко внутри молекулярного ядра клетки", — заключила доктор Анна Крепелова.

Сравнение: что происходит в молодом и стареющем кишечнике

В молодом кишечнике стволовые клетки чётко управляют обновлением тканей: правильные рецепторы включены, ненужные — заблокированы.
В стареющем кишечнике система управления даёт сбой: нужные рецепторы закрываются, а лишние оказываются активными.
Крипты в молодом возрасте производят однородные, здоровые клетки; в пожилом — могут формировать "пятна" нарушенных клеток.
Молодые клетки удерживают железо эффективнее, тогда как старые теряют его, снижая работу ферментов TET.

Это сравнение подчёркивает, насколько важна точная работа регуляторных систем для поддержания здоровья кишечника.

Плюсы и минусы подходов к замедлению эпигенетического старения

Положительные стороны:
• возможность частично восстанавливать работу клеток в лабораторных условиях;
• потенциальный шаг к разработке методов профилактики возрастных нарушений кишечника;
• демонстрация обратимости процессов, которые ранее считались необратимыми;
• новое понимание механизмов старения.

Отрицательные стороны:
• исследования проводились только на органоидах, а не на живых людях;
• методы требуют точного контроля и глубокого изучения;
• влияние вмешательств на долгосрочном периоде пока неизвестно;
• практическое применение потребует дополнительных испытаний.